中国斯蒂尔病回顾性研究项目
课题研究工作方案
一. 项目名称
关于中国斯蒂尔病患者的临床表现、治疗模式与临床结局的多中心、回顾性研究
二. 项目概述
斯蒂尔病是一种罕见的多基因全身性自身炎症性疾病，按发病年龄可分为全身型幼年特发性关节炎（SJIA）和成人发病的斯蒂尔病（AOSD）。斯蒂尔病的根本病因尚不清楚，但是其特征是先天性和适应性免疫系统的不当激活，包括炎症细胞因子IL-1β， IL-6和IL-18升高。无论发病年龄如何，病程往往呈进行性发展，之后为慢性并发症。该病还伴有发生致死性并发症巨噬细胞活化综合征（MAS）风险。目前，临床无特异性的诊断方法和标准，诊断及鉴别诊断较为困难。斯蒂尔病目前尚无治愈性疗法，最常用的药物为糖皮质类激素和非甾体类抗炎药（NSAIDs），患者长期接受激素治疗可能会导致继发性疾病，例如骨质疏松症、糖尿病、高血压、各类感染等，如治疗不充分，斯蒂尔病可能会导致多器官衰竭和死亡。
三. 项目目标：
通过数据分析，了解斯蒂尔病患者的临床表现、治疗模式与临床结局（缓解、复发和MAS发生率、生活质量（如有）等，以了解中国真实临床诊疗实践现状、提高临床医生对疾病的全面认识、促进多学科协作的交流和发展，进一步提高对本病的认识和诊治水平，为疾病防治提供理论依据和未来方向。
主要目标：
针对既往诊断为斯蒂尔病的患者，分析（a）患者特性（人口统计学）、(b) 临床表现、（c）实验室检查结果、（d）治疗选择与（e）临床结局（缓解和复发）等情况。
次要目标：
描述有关治疗组合、顺序与重复治疗的模式；以及不同策略的临床结果。
描述针对不同类型治疗策略的治疗持续期间，并评估临床结果（例如：持续治疗相较于间歇性治疗）。
描述针对展开治疗或复发时改变治疗相关的因素，包括生物化学检测结果显示之恶化与症状性恶化。
描述 斯蒂尔病患者的健康相关生活质量（QoL）。
探索疾病与患者表现、治疗选择及临床结局间的关系。
1. 执行时间：
2021年12月-2023年6月。
2. 项目内容（详细说明项目开展计划/研究方案）：
此为一项中国多中心、非干预性、回顾性研究。将由各个参与回顾性研究的主管医疗人员根据入组标准决定患者是否被登记在病例分析平台。无需因为本试验而改变患者的管理方式（常规临床治疗）。应采用流行病学的方式分析所收集的数据。
将以回顾性方式找出与追踪合格患者。会依据医院或诊所记录的检视结果，记录有关患者特性、诊断与过去治疗的信息。不会仅为了进行本试验而要求患者前往试验单位。
项目计划分为三个主要阶段：
第一阶段：制定研究方案，主研究中心项目立项和搭建斯蒂尔病病例数据收集和分析平台。预计时间：2021年12月—2022年8月。
第二阶段：
（1）分中心启动及数据收集阶段。预计时间：2022年9月—2023年6月。
（2）数据质控阶段。数据采集点增加，以及质控规则等模块的建立。预计时间：2022年9月
（3）项目中期会。分析已取得的研究成果，调整和优化课题设置。预计时间：2023年2月
第三阶段：数据清理分析和结果解读阶段。对数据分析结果进行解读召开项目结题报告会议，邀请专家对项目研究成果进行研判，并提出合理化建议，形成最终研究成果物，完成研究。预计完成时间2023年12月。
由于疫情防控需要，项目研究会议将不排除采用线上视频会议的方式举行。
四. 进度及安排
时间 | 主要活动 | 主要产出 |
2021年12月—2022年2月 | 项目准备，项目启动 | 文献整理、政策咨询、前期流程准备 |
2022年3月—8月 | 研究设计，伦理会，合同准备等 | 研究设计，主研究中心立项完成、伦理通过，相关方合同签署，病例数据收集分析平台的搭建，项目启动会 |
2022年9月—2023年6月 | 病例数据收集平台模块增加，项目数据收集，分中心启动 | 追加建立项目信息采集、质控规则、数据管理等相关功能模块，数据收集阶段，中期分析，专家沟通，项目中期会。 |
2023年7月—2023年10月 | 项目数据清理和分析 | 分析报告、专家咨询会 |
2023年11月—2023年12月 | 撰写研究报告 | 撰写课题研究报告，文献发表。项目结题会 |
中国医学科学院北京协和医院
横向科研项目任务书
项目名称： | 中国斯蒂尔病回顾性研究 |
申报科室： | 风湿免疫科 |
项目负责人： | 曾小峰 |
联系电话： | 18612672717 |
项目委托方： | 海南尚霖阳光医学发展基金会 |
委托方联系人： | 刘湘 |
委托方电话： | 13801193016 |
起止年限： | 2021年12月01日至2023年6月30日 |
北京协和医院科研处
2017年制
一、简表
项目负责人信息 | 姓名 | 曾小峰 | 性别 | 男 |
出生年月 | 1962-6 | 最高学位 | 学士 | |
专业技术职称 | 主任医师、教授 | 手机 | 18612672717 | |
项目总经费 （万元） | 100 | 每年工作时间（月） | 6 | |
主要研究领域 | 风湿免疫学 | |||
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项目摘要 | 斯蒂尔病是一种罕见的多基因全身性自身炎症性疾病，既往虽然认为sJIA和AOSD是不同的疾病，但如今通常将其视为具有不同发病年龄的同一疾病-斯蒂尔病。目前有关斯蒂尔病临床表现、治疗模式与临床结局的数据仍相当有限。由此建立一项中国多中心、非干预性、回顾性试验，收集斯蒂尔病患者的人口统计学、临床资料与治疗模式等相关数据。本试验的主要目标包括患者临床表现、治疗模式与临床结局（缓解、复发和巨噬细胞活化综合征（MAS）发生率、生活质量等）。 | |||
二、项目立项依据
斯蒂尔病是一种罕见的多基因全身性自身炎症性疾病，既往虽然认为sJIA和AOSD是不同的疾病，但如今通常将其视为具有不同发病年龄的同一疾病-斯蒂尔病1。斯蒂尔病的根本病因尚不清楚，但是其特征是先天性和适应性免疫系统的不当激活，包括炎症细胞因子IL-1β， IL-6和IL-18升高2。由于无特异性的诊断方法和标准，诊断及鉴别诊断较为困难3。目前有关斯蒂尔病临床表现、治疗模式与临床结局的数据仍相当有限。由此建立一项中国多中心、非干预性、回顾性试验，收集斯蒂尔病患者的人口统计学、临床资料与治疗模式等相关数据。 本试验的主要目标包括患者临床表现、治疗模式与临床结局（缓解、复发和巨噬细胞活化综合征（MAS）发生率、生活质量等）。
参考文献： 1、Vastert， SJ， Y Jamilloux， P Quartier， S Ohlman， L Osterling Koskinen， T Kullenberg et al. Anakinra in children and adults with Stills disease. Rheumatology. 2019; 58: vi9-vi22. Rheumatology. 2019;58:vi9-vi22. 2、Nigrovic PA and Schneider R. Textbook of Autoinflammation. 2019 3、中华医学会风湿病学分会. 2010 年成人斯蒂尔病诊断及治疗指南. 中华风湿病学杂志.2010
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三、研究内容和目标
主要目标： • 描述中国人群（新诊断的或既往诊断的）斯蒂尔病的患者，（a）患者特性（人口统计学）、(b) 临床表现）、（c）实验室检查结果、（d）治疗选择与（e）临床结局（缓解和复发）等临床特征 次要目标： • 描述有关治疗组合、顺序与重复治疗的模式；以及不同策略的临床结果。 • 描述针对不同类型治疗策略的治疗持续期间，并评估临床结果（例如：持续治疗相较于间歇性治疗）。 • 描述针对展开治疗或复发时改变治疗相关的因素，包括生物化学检测结果显示之恶化与症状性恶化。 • 描述 斯蒂尔病患者的健康相关生活质量（QoL）。 • 探索疾病与患者表现、治疗选择及临床结局间的关系。 |
四、研究方案：
1.样本量及区域分布 本研究为以北京协和医院风湿免疫科为牵头单位的多中心研究，拟在全国范围内收集受试者。 本研究共回顾性收集斯蒂尔病患者499例儿。按以下行政区域进行样本量分配：（1）东北；（2）华北；（3）华东；（4）西北：；（5）西南；（6）中南。
2.试验设计： 将纳入2019年1月至2023年6月期间的患者，并将为每位纳入的患者进行评估，直到死亡、或试验结束，以较早发生者为准。 入组标准：1、诊断（新诊断的或既往诊断的）为斯蒂尔病的患者，2、仍在接受治疗、随访的患者或已死亡的患者。患者需符合以下诊断标准中的一种，成人（年龄≥16岁）即Yamaguchi/Cush/Fautrel；儿童（年龄＜16岁）即ILAR/PRINTO。 此为一项中国多中心、非干预性、回顾性队列注册研究。将由各个参与研究的主治医疗人员根据入组标准决定患者是否被登记在中国国家风湿病数据中心平台。无需因为本试验而改变患者的管理方式（常规临床治疗）。然而，可由医疗人员决定是否将请患者在家或在例行性回诊时填写调查（患者自我报告结果 ）。应采用流行病学的方式分析所收集的数据。 将以回顾病例方式纳入符合诊断的患者。会依据医院或诊所记录的检查检视结果，记录有关患者特性、诊断与过去治疗的信息。利用中国国家风湿病数据中心平台，患者的健康相关生活质量自我报告结果，将由各试验单位负责该研究的医疗人员登记至中国国家风湿病数据中心平台。不会仅为了进行本研究而要求患者前往试验单位。
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五、预期成果及考核指标
（1）发表研究论文1-2篇，其中 SCI论文1篇； （2）培养研究生1-2名； （3）建立我国斯蒂尔病临床多中心数据库。 |
六、年度计划及预期研究结果
2022.6-2023.6年度计划： 完成多中心伦理及平台准备，收集约499名斯蒂尔病患者临床数据，建立临床数据库并对临床数据进行分析。 |
七、项目预算
单位：万元
科目名称 | 总金额 | 医院 | 参与单位 | 备注 | |
直接经费 | 设备费 | 0 | 0 |
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材料费 | 1 | 1 |
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测试化验加工费 | 3 | 3 |
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燃料动力费 | 0 | 0 |
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会议费/差旅费/国际合作交流费 | 0 | 0 |
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出版/文献/信息传播/知识产权事务费 | 2 | 2 |
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劳务费 | 5 | 5 |
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专家咨询费 | 5 | 5 |
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其他费用 | 0 | 0 |
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间接费用 | 绩效支出 | 0 | 0 |
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科研支撑条件补助（5%） | 1 | 1 |
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管理费（5%） | 1 | 1 |
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税费（按财务相关规定） | 2 | 2 |
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合计 | 20 | 20 |
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八、项目组成员
主要研究人员 | ||||||||
姓 名 | 性别 | 年龄 | 所在科室 | 技术职称 | 学位 | 从事专业 | 任务分工 | 签 字 |
曾小峰 | 男 | 60 | 风湿免疫科 | 主任医师 | 学士 | 风湿免疫学 | 项目总负责人 |
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王迁 | 男 | 46 | 风湿免疫科 | 主任医师 | 博士 | 风湿免疫学 | 项目指导 |
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吴婵媛 | 女 | 42 | 风湿免疫科 | 副主任医师 | 硕士 | 风湿免疫学 | 质量控制、病例纳入 |
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周爽 | 女 | 42 | 风湿免疫科 | 主治医师 | 博士 | 风湿免疫学 | 病例纳入 |
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白炜 | 男 | 37 | 风湿免疫科 | 主治医师 | 博士 | 风湿免疫学 | 病例纳入 |
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李慕聪 | 女 | 24 | 风湿免疫科 | 医师 | 博士 | 风湿免疫学 | 数据处理 |
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九、项目负责人承诺：
严格遵守《中国医学科学院北京协和医院横向科研项目及经费管理办法》及其他科研相关规定，根据本项目任务书，认真组织项目实施，完成项目任务目标。
中国斯蒂尔病回顾性研究项目补充说明
相关企业与申请人双方于2022年9月1日生效的医疗项目资金支持协议（“协议”），鉴于：为了明确数据库系统的搭建支持费仅用于支持中国斯蒂尔病回顾性研究项目，补充内容如下：
数据系统搭建和管理具体包含：
1. 成人斯蒂尔病（AOSD）在风云助手App的功能追加和完善: 建立本项目下成人斯蒂尔病（AOSD）信息采集统计功能、质控规则、数据管理等相关功能模块；
2. 全身型幼年特发性关节炎（SJIA）在风云助手App的功能追加和完善：建立本项目下全身型幼年特发性关节炎（SJIA）信息采集统计功能、质控规则、数据管理等相关功能模块；
本说明将与原项目支持协议共同产生法律效应，补充说明内容双方均已知晓并且阅读后进行签字确认。
除本说明中明确所作补充的说明之外，原项目支持协议的其余部分应完全继续有效。
海南尚霖阳光医学发展基金会
2021年11月12日
附表
项目及支持
项目名称：“中国斯蒂尔病回顾性研究项目”
项目背景：
斯蒂尔病是一种罕见的多基因全身性自身炎症性疾病，按发病年龄可分为全身型幼年特发性关节炎（SJIA）和成人发病的斯蒂尔病（AOSD）。斯蒂尔病的根本病因尚不清楚，但是其特征是先天性和适应性免疫系统的不当激活，包括炎症细胞因子IL-1β， IL-6和IL-18升高。无论发病年龄如何，病程往往呈进行性发展，之后为慢性并发症。该病还伴有发生致死性并发症巨噬细胞活化综合征（MAS）风险。目前，临床无特异性的诊断方法和标准，诊断及鉴别诊断较为困难。斯蒂尔病目前尚无治愈性疗法，最常用的药物为糖皮质类激素和非甾体类抗炎药（NSAIDs），患者长期接受激素治疗可能会导致继发性疾病，例如骨质疏松症、糖尿病、高血压、各类感染等，如治疗不充分，斯蒂尔病可能会导致多器官衰竭和死亡。
项目目标：
通过数据分析，了解斯蒂尔病患者的临床表现、治疗模式与临床结局（缓解、复发和MAS发生率、生活质量（如有）等，以了解中国真实临床诊疗实践现状、提高临床医生对疾病的全面认识、促进多学科协作的交流和发展，进一步提高对本病的认识和诊治水平，为疾病防治提供理论依据和未来方向。
主要目标：
§ 针对既往诊断为斯蒂尔病的患者，分析（a）患者特性（人口统计学）、(b) 临床表现）、（c）实验室检查结果、（d）治疗选择与（e）临床结局（缓解和复发）等情况。
次要目标：
§ 描述有关治疗组合、顺序与重复治疗的模式；以及不同策略的临床结果。
§ 描述针对不同类型治疗策略的治疗持续期间，并评估临床结果（例如：持续治疗相较于间歇性治疗）。
§ 描述针对展开治疗或复发时改变治疗相关的因素，包括生物化学检测结果显示之恶化与症状性恶化。
§ 描述 斯蒂尔病患者的健康相关生活质量（QoL）。
探索疾病与患者表现、治疗选择及临床结局间的关系。
执行时间：
2021年12月-2023年12月。
项目内容（详细说明项目开展计划/研究方案）：
此为一项中国多中心、非干预性、回顾性研究。将由各个参与回顾性研究的主管医疗人员根据入组标准决定患者是否被登记在病例分析平台。无需因为本试验而改变患者的管理方式（常规临床治疗）。应采用流行病学的方式分析所收集的数据。
将以回顾性方式找出与追踪合格患者。会依据医院或诊所记录的检视结果，记录有关患者特性、诊断与过去治疗的信息。不会仅为了进行本试验而要求患者前往试验单位。
项目计划分为三个主要阶段：
第一阶段：制定研究方案，主研究中心项目立项和搭建斯蒂尔病病例数据收集和分析平台。预计时间：2021年12月—2022年8月。
第二阶段：
（1）分中心启动及数据收集阶段。预计时间：2022年9月—2023年6月。
（2）数据质控阶段。数据采集点增加，以及质控规则等模块的建立。预计时间：2022年9月
（3）项目中期会。分析已取得的研究成果，调整和优化课题设置。预计时间：2023年2月
第三阶段：数据清理分析和结果解读阶段。对数据分析结果进行解读召开项目结题报告会议，邀请专家对项目研究成果进行研判，并提出合理化建议，形成最终研究成果物，完成研究。预计完成时间2023年12月。
重要里程碑 | 内容 | 对应“支持”占比（%） |
2022年9月 | 分中心启动及数据收集、质控阶段包含以下工作： 病例数据收集平台模块增加，包括数据采集点增加，以及质控规则等模块的建立； 项目数据收集启动； 项目进一步执行、推进，落地的大量准备工作在2022年9月完成。 | 100% |
（由于疫情防控需要，项目研究会议将不排除采用线上视频会议的方式举行。）
“中国斯蒂尔病回顾性研究项目2021” 项目进度报告
斯蒂尔病是一种罕见的多基因全身性自身炎症性疾病，按发病年龄可分为全身型幼年特发性关节炎（SJIA）和成人发病的斯蒂尔病（AOSD）。斯蒂尔病的根本病因尚不清楚，但是其特征是先天性和适应性免疫系统的不当激活，包括炎症细胞因子IL-1β， IL-6和IL-18升高。无论发病年龄如何，病程往往呈进行性发展，之后为慢性并发症。该病还伴有发生致死性并发症巨噬细胞活化综合征（MAS）风险。目前，临床无特异性的诊断方法和标准，诊断及鉴别诊断较为困难。斯蒂尔病目前尚无治愈性疗法，最常用的药物为糖皮质类激素和非甾体类抗炎药（NSAIDs），患者长期接受激素治疗可能会导致继发性疾病，例如骨质疏松症、糖尿病、高血压、各类感染等，如治疗不充分，斯蒂尔病可能会导致多器官衰竭和死亡。通过数据分析，了解斯蒂尔病患者的临床表现、治疗模式与临床结局（缓解、复发和MAS发生率、生活质量（如有）等，能提升中国真实临床诊疗实践现状、提高临床医生对疾病的全面认识、促进多学科协作的交流和发展，进一步提高对本病的认识和诊治水平，为疾病防治提供理论依据和未来方向。
贵公司支持的“中国斯蒂尔病回顾性研究项目2021”详细进度如下：
阶段 | 内容 | 时间 | 进度 |
第一阶段 | 制定研究方案，搭建斯蒂尔病病例数据收集和分析平台 | 2021年12月 | 100% 完成 |
第二阶段 | 1、部分研究中心已经开始启动或者已完成启动。 2、已完成斯蒂尔病病例数据收集和分析平台前期的调试和软件的升级。 3、主中心研究者已根据研究设计的要求，利用斯蒂尔病病例数据收集和分析平台开始进行患者数据的收集 (由于新冠疫情的影响，部分研究中心流程进度延后，前期沟通和大量准备工作已完成) | 2022年11月 | 100% 完成 |
海南尚霖阳光医学发展基金会
2022年11月14日
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